OPINION//La inmunoterapia para tratar el cáncer

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El tratamiento por este medio presenta un enfoque terapéutico brillante contra el cáncer.

En vez de atacar de forma directa a las células cancerosas (el método tradicional de la quimioterapia o la radioterapia), instruye al propio sistema inmunológico para que este, con sus propias herramientas especializadas, las destruya de manera dirigida y precisa, sin aniquilar a mansalva y “al voleo”, como los métodos clásicos.

“Esta herramienta ayudará a brindar una mejor calidad de vida a los enfermos, ya que la terapia se tolera mejor.” Sikander Ailawadhi, oncólogo/Mayo Clinic.

Para comprender más específicamente cómo opera la inmunoterapia, es necesario entender cómo funciona el sistema inmune frente a una amenaza como los tumores cancerígenos.

El científico argentino Gabriel Rabinovich en su lugar de trabajo, el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME).

El científico argentino Gabriel Rabinovich en su lugar de trabajo, el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME).

Charlamos con el bioquímico argentino Gabriel Rabinovich, investigador superior del Conicet, director del Laboratorio de Glicomedicina del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME) y autoridad mundial en cáncer e inmunología.

Rabinovich nos recibe, videollamada por Zoom mediante, en su habitación de hotel en Ámsterdam, donde se encuentra dando una conferencia, invitado por la Sociedad Holandesa de Inmunología.

Es una mañana soleada en Buenos Aires y, por la luz que entra por la ventana del hotel, se ve que es una tarde también soleada en la capital neerlandesa.

Con la paciencia que caracteriza a un buen docente (Rabinovich es, además, profesor de Inmunología de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA), el especialista nos explica de forma elemental, a partir de metáforas accesibles para el no iniciado, la respuesta del sistema inmune ante el cáncer, y el logro revelador que es la inmunoterapia.

“Ante un antígeno (una sustancia tóxica, como células tumorales), se producen miles de millones de linfocitos T, que van hacia el tumor para poder eliminarlo. Son linfocitos citotóxicos (se los llama killers, ‘asesinos’), y asesinan a las células tumorales que están creciendo. Pero para que se active ese linfocito T hacen falta señales de coestimulación, moléculas que le dicen: ‘Usted tiene que activarse’. Lo que se descubrió es que para que esos linfocitos T se desactiven cuando ya ejercen su acción, hay moléculas inhibitorias, que frenan la activación. Nosotros en el organismo tenemos un balance de moléculas activadoras, que hacen que una respuesta se ejecute, y otras moléculas que son los frenos. Para hacer una analogía, uno tiene que imaginarse un auto: cuando uno quiere que el auto ande, por un lado tiene que apretar el acelerador y, por el otro, sacar el freno de mano. Básicamente, lo que hace la inmunoterapia es intentar sacar los frenos de mano”, dice.

Se sabe que una característica de las células cancerosas es su capacidad de crecer descontroladamente. Una forma de conseguirlo es confundir al organismo para que las moléculas inhibitorias entren en acción, impidiendo el ataque de los linfocitos T.

Rabinovich completa la metáfora: “Estas moléculas inhibitorias son como frenos de mano que hacen que el linfocito T, que sería ese automóvil, no se active, que no avance, a pesar de que haya aceleradores. Darse cuenta de esto hizo un antes y un después en la inmunoterapia. Inhibir a la inhibición es como estimular, y eso está dando un resultado impresionante”.

La investigación en Argentina
Estas moléculas regulatorias también son conocidas como puntos de chequeo (o control) inhibitorio. Las primeras fueron descubiertas por el estadounidense James Allison y por el japonés Tasuku Honjo, por lo cual obtuvieron el Premio Nobel de Medicina en 2018.

A comienzos de su carrera, hace casi 30 años, Gabriel Rabinovich identificó las funciones de la proteína galectina-1, y recientemente –junto con un equipo interdisciplinario del Conicet– comprobó que funciona como uno de estos puntos de chequeo inhibitorio. Por esta razón se encontraba en los Países Bajos, entre otros lugares de Europa, dando charlas.

Ahora bien, ¿qué lugar ocupa en el país la inmunoterapia? Además del trabajo de Rabinovich, otras investigaciones en la Argentina están enfocadas en la inmunoterapia contra el cáncer.

Para obtener un panorama general, Viva consultó a Manglio Miguel Rizzo, oncólogo del Hospital Universitario Austral, quien dirigió el tratamiento de Diego Bigongiari en su “lucha inocua” (según palabras del propio Bigongiari) contra el cáncer.

“Pienso que en un futuro no muy lejano a algunos pacientes con cáncer podremos llamarlos pacientes curados.” Manglio Miguel Rizzo/oncólogo Hospital Austral.

“En nuestro país podemos diferenciar diferentes ámbitos en los que se utiliza y desarrolla la inmunoterapia como tratamiento del cáncer: en el ámbito preclínico –antes de ser utilizada en pacientes–, en investigación clínica –para el testeo de seguridad y eficacia de drogas en pacientes–, y en la práctica asistencial diaria. En el ámbito preclínico, contamos con gran experiencia en nuestro país con diferentes modelos en los que se prueban tratamientos dirigidos a manipular el sistema inmunológico con intención antitumoral. Sin embargo, estos estudios no se han trasladado aún a la práctica clínica asistencial”, dice.

Y agrega: “En el contexto de ensayos clínicos, cada vez es mayor el número de drogas y combinaciones que se prueban en nuestro país. Estos estudios son muy importantes y abren nuevas oportunidades. Permiten el acceso a tratamientos que no han sido aprobados aún como tratamiento estándar, pero son lo suficientemente robustos como para poder ser testeados en pacientes. Veo como muy positivo el hecho de que cada vez sean más estos estudios y los considero como una gran oportunidad que tenemos que aprovechar como país”.

​Respecto de la práctica asistencial, entrevistamos a Valeria Cáceres, jefa del Departamento de Oncología Clínica del Instituto Ángel Roffo (UBA), quien comenta que “la inmunoterapia es un agente más como cualquier otro para tratar el cáncer, de manera que cualquier hospital de día que administre, por ejemplo, quimioterapia, está habilitado y capacitado para realizar inmunoterapia”.

Aclara, sin embargo, que “a veces hay dificultades para poder acceder a los agentes de inmunoterapia, y no todos los pacientes tienen acceso universal y uniforme a los mismos”.

Estudios actuales en el país
En cuanto a los ensayos clínicos, Cáceres señala que el Instituto Roffo participó del estudio de Fase III Keynote 826, que probó el tratamiento con pembrolizumab (el mismo medicamento que utilizó Diego Bigongiari en su cáncer de pulmón) para el cáncer de cuello uterino.

“Esta droga demostró que, junto con quimioterapia y un agente antiagiogénico (inhibidor de la formación de vasos sanguíneos nuevos), puede aumentar la sobrevida de los pacientes y se ha transformado en el nuevo agente de tratamiento. De alguna manera ha cambiado las guías de tratamiento de la Sociedad Americana de Oncología Clínica, y el hospital con orgullo participó, enrolando pacientes en este estudio”, dice la experta.

Gracias al estudio Keynote 826, este año la Comisión Europea aprobó el pembrolizumab, en combinación con quimioterapia, para el tratamiento del cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico.

Otra línea de trabajo es la que desarrolla, desde hace más de 30 años, José Mordoh, discípulo de Luis Leloir.

Identificación. Científicos del New York Genome Center durante la identificación de genes clave para los trabajos de investigación en inmunoterapia.

Identificación. Científicos del New York Genome Center durante la identificación de genes clave para los trabajos de investigación en inmunoterapia.

El equipo que dirige Mordoh, con el apoyo del Conicet y el programa Cáncer con Ciencia de Fundación Sales, desarrolló una vacuna terapéutica contra el melanoma, el cáncer de piel más grave. “Las vacunas terapéuticas –explica Mordoh– buscan entrenar a las células inmunes para reconocer y eliminar el tumor de manera eficiente.” La vacuna superó con éxito la Fase II y es inminente el inicio de la Fase III, la final. De concluir favorablemente, se aprobará su uso en pacientes, lo cual sería un avance de alcance mundial.

Por otra parte, en junio de este año alcanzó trascendencia internacional un estudio de Fase II que tuvo lugar en los Estados Unidos, en el que participaron 18 pacientes con cáncer colorrectal.

Se les administró el medicamento dostarlimab (un inhibidor de los puntos de chequeo inmunitario) y el cáncer desapareció en todos ellos.

Los resultados son sorprendentes, pero la muestra es muy pequeña, por lo que se requieren nuevos estudios, con más pacientes.

Está proyectado que la siguiente etapa (Fase II/III), que tendrá lugar a mediados del año próximo, incluya más pacientes, y está previsto que participen argentinos.

Los nuevos desafíos
En nuestro país o en el ámbito internacional, la inmunoterapia está dando grandes resultados. Todos los científicos entrevistados para esta nota han utilizado la palabra “revolucionario” para referirse a este conjunto de tratamientos. Sin embargo, aunque ya se ha establecido como tratamiento de primera línea para algunos tipos de cáncer, todavía queda camino por recorrer.

Gabriel Rabinovich evalúa los grandes desafíos que enfrenta hoy la inmunoterapia: “El gran punto de investigación hoy en día es la resistencia. Por qué responde el 30 por ciento de los pacientes a un medicamento, y no el 70 por ciento. ¿Qué pasa con ese 70%? Ese es, probablemente, el gran punto de investigación importante hoy en día en el mundo. La medicina de precisión y la inmunoterapia de precisión es darse cuenta exactamente, en forma personalizada, de cómo poder intervenir con anticuerpos en cada paciente en particular, con moléculas particulares”.

Cabe preguntarse si la aplicación de medicina personalizada encarece el tratamiento. Uno de los grandes obstáculos para la implementación masiva de la inmunoterapia es, justamente, su elevado costo.

Le trasladamos esta pregunta a Rabinovich: “Yo creo que, a largo plazo, la medicina de precisión es más económica que la convencional. Con la inmunoterapia se ahorra sabiendo de antemano si el paciente se va a beneficiar o no con la terapia que se le va a dar, en vez de administrar, por ejemplo, quimioterapia a troche y moche, sin saber cómo va a reaccionar frente a esa quimioterapia”.

¿Será una enfermedad crónica? El presente de la inmunoterapia es auspicioso. La mejor noticia es que el futuro se avizora mejor aún. Sikander Ailawadhi, de la división de Hematología/Oncología de Mayo Clinic, de los Estados Unidos, contó a Viva qué avances nos puede deparar esta herramienta en los próximos años.

“Esperamos identificar nuevos blancos de inmunoterapia para otros tipos de cáncer en donde no se utilizan actualmente, por lo cual la inmunoterapia será parte del tratamiento incluso de más tipos de cáncer que en la actualidad”, dice el experto.

Y abre más perspectivas esperanzadoras: “Esto ayudará a brindar una mejor calidad de vida a los pacientes tratados, ya que la terapia se tolera mucho mejor y puede proporcionar una respuesta más prolongada con una mejor calidad de vida”.

Rizzo, por su parte, tampoco oculta sus altas expectativas. “En la actualidad, tenemos la experiencia de pacientes tratados con inmunoterapia que mantienen la respuesta aun luego de haber finalizado el tratamiento. Nos referimos a estos pacientes como ‘respondedores prolongados’, y los situaría en el contexto de lo que podríamos llamar enfermedad crónica”, señala.

Y agrega: “Si bien no son todos los pacientes, pienso que, en un futuro no muy lejano, a estos pacientes podremos llamarlos sin eufemismos ‘pacientes curados’”.

Rabinovich es reacio a usar la tan temida palabra “cura”, pero proyecta igualmente un porvenir que pocos años atrás se habría considerado utópico.

“Me imagino un futuro donde la gran mayoría de los tumores, al menos por periodos de tiempo y en combinaciones, se puedan llegar a tratar. Me gusta la expresión ‘mantener crónica la patología’, estimulando constantemente el sistema inmune, todo combinado, obviamente, con una buena nutrición”, reflexiona el experto argentino.

En su libro Cáncer de Capricornio, Diego Bigongiari, el paciente con cáncer de pulmón, tratado con inmunoterapia, confiesa: “Es muy raro tener una enfermedad mortal sin ningún síntoma y curarla con un medicamento que tampoco me produjo ningún efecto colateral”.

Ciencia mediante, podemos esperar que, en un horizonte no muy lejano, todos los pacientes de cáncer transiten la enfermedad de la misma manera.

Entonces la vivencia dejará de ser algo “raro” y la palabra “cáncer” dejará de ser tabú.

(Por Nahuel Sugobono para Clarín // Imagen principal: Vista microscópica de uno de los tipos de tumores de piel. La inmunoterapia está desarrollando una vacuna terapéutica (que busca entrenar a las células del sistema inmune) para el melanoma. Imagen: NHI)

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